Goldenhar综合征是一种罕见的先天性疾病，影响胎儿早期发育。这种综合征包括不同严重程度的畸形，影响面部的不同部位。其原因和传播方式仍然知之甚少。

由日内瓦大学(UNIGE)和中国北京航空航天大学领导的一项国际合作发现，负责耳朵发育的FOXI3基因的致病变异会导致这种发育障碍的一种形式。科学家们还能够确定当涉及这种特定基因时疾病的传播方式。这些结果已发表在Nature Communications上。

1952年由眼科医生Maurice Goldenhar(1924-2001)在日内瓦大学(UNIGE)首次描述Goldenhar综合征或眼耳椎发育不良是一种罕见的先天性疾病，伴有面部不对称，听觉和眼系统畸形以及脊柱异常，有时与智力迟钝有关。它的表达和严重程度因人而异，被认为影响大约 3，500 至 5，600 名新生儿中的一人。

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这种综合征是由胎儿发育过程中出现的突变引起的。这些突变是自发发生的还是遗传形式的疾病?传播方式和所涉及的分子机制仍然知之甚少。最近由中国UNIGE和北京航空航天大学联合团队领导的一项国际研究工作为了解该疾病提供了新的要素。科学家们已经确定了一种基因 - FOXI3 - 其致病变异与一种形式的疾病有关。

构建耳朵的基因

“FOXI3对耳朵的发育至关重要。它是一种结构基因：它产生一种充当转录因子的蛋白质。换句话说，它控制其他基因的表达以开始耳朵的构建，“UNIGE医学院名誉教授，该研究的共同最后作者Stylianos Antonarakis解释说。

为了确定FOXI3的作用，科学家们使用了一个高度血缘的巴基斯坦家庭的遗传图谱，该家庭参与了更大的罕见疾病研究项目。在这个家庭中，两个兄弟患有这种综合症，但他们的父母没有，其他四个兄弟姐妹也没有。两名患者在FOXI3基因的两个拷贝中都有致病突变，而该家族的其他几个成员没有Goldenhar综合征，仅在该基因的一个拷贝中发生突变。

“第一次分析使我们能够确认FOXI3基因的两个拷贝中的致病突变，每个拷贝都遗传自父母，对于某种形式的疾病发展是必要的，”Stylianos Antonarakis解释说。这称为常染色体隐性遗传。

导致一种形式的疾病

为了确定FOXI3中的致病变异及其常染色体隐性遗传是否系统地参与其中，研究人员还分析了欧洲和中国670名无关患者的遗传图谱。

“在3名患者中发现了FOXI3基因的<>个致病变异。因此，FOXI<>只是可能导致这种疾病的基因之一，正是在我们巴基斯坦患者中观察到的特定形式，“北京航空航天大学研究员Ke Mao解释说，他是该研究的共同第一作者，与UNIGE医学院遗传医学与发展系高级研究员Christelle Borel和Muhammad Ansar共同撰写， 同一部门的高级研究和教学助理，Jules-Gonin眼科医院眼科遗传学研究小组的负责人。

另一个让研究人员感到困惑的发现是，在许多其他情况下，遗传模式似乎是常染色体显性遗传的。在这种情况下，基因的两个拷贝中只有一个需要携带突变才能发生疾病。通过仔细研究FOXI3基因周围的基因组，科学家们已经解开了这个谜团。FOXI3基因的一个拷贝有一个功能性的、频繁的但特异性的变异，与FOXI3基因的另一个拷贝的严重突变相结合，也会导致这种疾病。

“我们还创建了具有FOXI3基因突变的小鼠模型，以验证在人类家庭中获得的结果。这些小鼠表现出与人类特征相当的面部畸形，“该研究的共同主要作者，北京航空航天大学的Yong-BIAO Zhang教授补充道。

这些结果为理解这种综合征提供了关键要素，并将部分解释该疾病的广泛异质性。它们还为研究可能与疾病有关的其他基因铺平了道路，但也为面部某些部位的健康发育铺平了道路，这些基因的机制仍然知之甚少。